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创新之路

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"世上本没有路"，路是走出来的。海王，年轻而胸怀"敢为天下先"的志向，决意要在新药创制之路上迈出勇敢者的步伐。
"众里寻她千百度"勇敢与方略结伴方显英雄本色，所谓胆略，此是也。海王技术中心组建之初，没有数十亿美元的研发家底，没有专家云集的成熟研发体系，要在新药创制方面有所作为，必须有我们自己的方略。无疑，三千年中医药积淀是我们寻找突破口的最佳去处。
早在20年代，传统中医药的现代发掘已经开始，50至70年代渐成高潮，80年代后期至今，中药现代研究更是绵延不绝。千年文化积淀，典籍汗牛充栋；现代中药研究文献亦已堆积如山：在这浩如烟海的资料中寻觅线索谈何容易？
创新首先需要勇气，但同时，仅有初生牛犊的劲头是不够的，新程起步的时候，年轻的技术中心还怀揣了一份"沙里淘金"的决心。跋涉于典籍书山之中，逡巡于传统与现代之间，我们显示了一种耐心，练就了一份"定力"。
古籍经典，其迥异而略带玄秘的思维方式挑战着我们的解读能力；现代文献，其庞杂零散而多浅尝辄止的研究资料持续不断地考验着我们的"眼力"。所谓功夫不负有心人，终于，我们驻足于虎杖之前，当细细地梳理完关于虎杖苷的全部资料的时候，我们强烈地预感到：这，可能就是我们可以"蓦然回首"的"灯火阑珊处"。

东进序曲，初战告捷

当我们从镇咳、抗炎、护肝、活血等扑朔迷离的功效中觉察并锁定最具开发潜力的虎杖苷心血管活性的时候，现有资料还不足以支持正式的立项开发。技术中心决定，从三个方面入手开展立项前的工作：确认虎杖苷微血管效应的可靠性、考察虎杖苷药学工艺的可行性、探究药物研发的应用前景。
起初，虎杖苷之所以引起我们的注意，是因为一军大药理室对虎杖苷的抗血栓、降血脂活性，其病理生理研究室对虎杖苷的微循环改善活性进行了持续近二十年的基础研究！
这些药效确切可靠吗？请教长期从事虎杖苷研究的赵克森教授，我们得知，治疗剂量下，虎杖苷的微血管效应最为明确，且极具开发潜力。
虎杖苷的药学研究基础基本阙如。根据文献，实验室内，纯品虎杖苷的制备需要采用乙醚萃取、硅胶柱反复层析或逆流层析，工艺步骤复杂，处理量小、溶剂极不安全，不适合工业应用。调研中我们还得知，现有方法所得虎杖苷纯度很难保证，不同批次样品中，其杂质差异足以影响药效。为避免这一影响，有研究机构曾尝试化学合成虎杖苷，但未能成功。
康晖，刚刚经过北大三年熏陶的硕士，领命研究虎杖苷制备工艺。考虑此次工艺研究的目的是实现规模化生产，工艺研究之初就完全抛弃了此前报道的萃取、硅胶色谱法，直接选择易于实现工业化转化的树脂吸附纯化法，在巧妙解决提取液上样问题后，工艺研究迅速取得决定性进展，纯度高达99％的虎杖苷样品在天然药物室诞生了。这是一个了不起的成绩：全部纯化过程都在醇水系统下完成，完全不用其它危险溶剂；工艺过程考察优化后，各步骤精确可控，许多关键步骤中的试验误差可以控制在1%以内！对于天然药物纯品化合物的制备而言，此种工艺尚属罕见。
初始涉及的冻干制剂制备中，因存在影响干燥的增溶剂，冻干过程长达数十小时，制剂室的小伙子们硬是走廊当卧室，一次又一次地守候在冻干机旁，终于也获得了满意的制剂样品。
作为企业，新药研制的最终目的既在于产生社会效益，也在于赢得市场效益。赵克森教授的研究工作仅限于抗休克作用，而根据虎杖苷的药理机制判断，虎杖苷应当有益于心脑缺血的治疗。心脑血管缺血是当今社会中影响人类身体健康的重大疾病，病患群体巨大，其治疗药的年市场份额高达数百亿，如此巨大的市场背景对于虎杖苷立项无疑非常重要。因此，筛选虎杖苷抗心脑缺血药效是立项前的又一份重要工作，而不久，来自一军大药理室的筛选试验结果证实了我们的这一判断。

大幕开启，群英咸集

立项前的考察工作报告呈送技术中心总监，可否立项？研究人员在等待。创新药物立项，与巨大的潜在市场效益直接关联的是巨大的投入和巨大的风险。
而此时，可供判断能否立项的参照系是如此脆弱：86年至02年的16年间，全国申报并获准临床研究的中药1类新药只有一件；建国以来，全部创新药物研制无不以国家级科研机构为主角。尽管虎杖苷的立项前准备工作已经相当细致，但巨大的风险仍然不言而喻，技术中心现有的技术力量可否支持新药创制过程中可能遇到的技术难题也尚难逆料。
出乎我们的意料，中心的决策迅速而果敢："项目启动"！ 简单的四个字，让我们分明感到了海王决策者的那一份自信、那一种胸怀！
02年10月，海王集团董事长张思民博士和一军大校长郑木明将军签署临床前药理委托研究合同，标志着虎杖苷新药创制的大幕正式拉开。
大幕开启后，虎杖苷项目研制工作旋即全面展开：一军大全军微循环重点实验室负责休克药效研究，其病理研究室承担心脑血管药效研究；浙江医科院国家新药安全评价中心负责毒理学试验；二军大基础部负责药代动力学研究；医科院协和所则承担特殊安全性试验研究；临床前药效与安全性研究交由国内微循环权威专家赵克森教授领衔挂帅。各路诸侯汇聚，可谓群英咸集，虎杖苷成了群英们一展丰采的舞台。
技术中心一方面总揽全局，协调各方工作；另一方面则重点进行系统的药学核心技术研究。

波澜叠现，搏击风雨

在药学和临床前研究过程中，大大小小的技术波澜不胜枚举，例如，冻干制剂中使用的增溶剂遭遇禁用, 试验模型难以复制,虎杖苷长溶程现象的阐明，制剂有关物质的指认，原料红外光谱不稳定现象的解释，一般药理试验中溶剂效应的甄别等等……每一个难题，都在挑战着研究者的学识、智慧，都在消耗着研究者的心血和汗水，每一个难题也都在测试研究者的神经是不是依然坚忍……
同时，正是在跨越这一道道技术难题的过程中，我们对虎杖苷独特的药学、药理学性质有了更深入的把握；正是这一次次的技术跨越，铸就虎杖苷制剂的真正的技术核心，一次次的跨越也一次次地坚定了我们对于虎杖苷应用价值的确信。在原料化学结构的考察中，研究人员还意外获得了一项重大技术发现：虎杖苷存在此前未见报道的多晶型现象。课题组现已查明、制备了多种全新晶型的虎杖苷，并在此基础上形成了关于虎杖苷的晶型专利。我们知道，药品专利中，化合物专利份量最重，作为已知化合物，虎杖苷的相关专利很难涵盖化合物自身；现在，新晶型的发现使虎杖苷专利保护再次到达化合物保护的层次上。
05年5月，申报资料陆续进入集结、修改阶段；7月，全部申报资料整理完毕；10月，申报资料通过省所登录与现场验收。丹桂飘香的时节，在整整62套共80kg的申报资料面前，墨香混着桂香散发出了沁人心脾的芬芳。

会聚京师 震撼答辩

05年5月，药监局药审中心(CDE)完成对虎杖苷的内部审评工作，月底，CDE通知，虎杖苷的扩大的综合审评会将于6月11日在北京召开。所谓"扩大的综合审评会"是指由CDE审评人员、CDE外请专家、药品申报单位三方参加的注册审评会。会议中，CDE审评技术人员及其外聘专家将就关注的问题提出质询，申报单位需对质询问题进行答辩。
时间紧迫，于总亲自参与工作调度。涵盖全部药学、药理、安全性试验研究的品种研制情况书面报告以及会议所需的幻灯片的准备工作在紧张有序地展开。
6月3日，课题负责人领命赴京。不打无准备之仗，根据于总指示，我们于一日之内拜见4位专家和CDE官员，于总笑称，这是在享受"总理级"待遇。
6月10日，参加虎杖苷临床前研究的担纲人物齐聚北京：广州赵克森、黄巧冰、徐江平教授，上海范国荣教授、浙江宣尧仙教授、北京王爱平教授等各路诸侯与我方研究人员首度聚首。然而这不是庆贺欢聚的时候，寒暄之后，全部人员迅即进入临战状态，准备次日的咨询会议。
6月11日，答辩会进行。我方报告项目研制情况后，与会专家就开始对项目工作进行质询。中检所复核后，本项目药学方面的内容基本清晰，因此这方面的质询较少。专家们关注的主要问题在于药效强度、药理学机制与临床适应症关系问题。经过一些局部技术问题的答辩后，与会专家们的问题逐渐集中于药效强度及药物机制。
答辩之前，挂帅药理研究的赵克森教授已经针对这一问题准备了一段试验录像。征得CDE同意后，赵教授开始播放的录像资料进行讲解。从显微录像技术录制的图像资料中，我们见到正常时微血管中"川流不息"的快速血流；造模后，血流逐渐缓慢下来，然后一个一个清晰可辨的血细胞开始滞留堆积，直至血流中断；然后，虎杖苷给药，随即，微血管清晰地出现一种脉动波冲击着堆积的细胞，细胞开始蠕动，逐渐地开始缓慢流动，随着一团淤积的细胞走过，血流突然加快，血管中"川流不息"的血流立即重现！
赵教授讲解：虎杖苷能够使罕见的脉动血流出现于微血管，这是其药效学作用机制中最具特征的一个方面。赵教授讲解时，全场寂静无声，所有人都全神贯注，直观、清晰的图像感染或者说是震撼了在场专家及CDE审评人员：虎杖苷的药效足以折服全部与会人员！
会议结束后，我们得知，CDE内部对PD的创新性给予很高的评价，认为该品种较此前受理的其它1类中药品种有突出的进步。
实际上，在不久前的国际会议上，赵教授关于虎杖苷作用机制的演讲以及这套图像曾经引起国际同行的瞩目：《科技日报》报道，赵教授演讲完毕，尚未走下讲台，两名美国科学院院士即上前对其工作表示祝贺。现在，应国际权威杂志Biorheology邀请，关于PD独特药理机制的综述文献已经在该杂志发表，这标志着PD的药效机制已经受到本领域内国际权威专家的一致关注。

资料梳理 特色彰显

7月，CDE下达虎杖苷补充资料通知，这是批准临床研究前的最后一份工作。为保证临床批件按时下达，课题组再次全力投入到资料整理工作中。
药学工作已经有比较扎实的研究基础：有关物质资料附上了漂亮的三维图谱；结构分析资料增添了严谨对照、透彻分析的数据表；理化性质中则将最新晶型研究结果装入了资料袋。
赵克森教授补充研究了虎杖苷对失血休克犬的脏器血流量的影响。2个月后，试验结果再次证实虎杖苷的突出疗效：虎杖苷可以使失血犬的心肌血流完全恢复，能够使脑血流、肾血流部分恢复到生理需求值之上。
另一份比较重要资料补充工作是考察虎杖苷代谢产物的代谢，这是新药申报中相当罕见的特殊要求。药品代谢产物的浓度通常很低，加之化学结构已经改变，其识别和追踪具有相当大的难度，一般来说，新药申报中很少要求对代谢产物的代谢途径作进一步研究。好在课题组对虎杖苷代谢产物的进一步代谢已经有所关注，并在规定的时间内完成了相关研究任务。
虎杖苷补充资料送达CDE后，其严整、规范再次赢得CDE审评人员的好评。

知识产权，构筑壁垒

对虎杖苷特殊的理化性质和特殊的药效学行为的阐明，是构筑虎杖苷自主知识产权的基础。
到目前为止，我们已经申报虎杖苷组合物、制备方法、衍生物、新晶型以及用途专利7项，其中两项还申请PCT专利。国内专利中，制剂、衍生物专利已获专利证书，制备方法专利已接到授权通知；国际专利也已获授权1项。
这里，不妨简单梳理一下关于虎杖苷药学、药理研究的独特之处。
药学方面，聚酰胺吸附层析可谓独树一帜；虎杖苷多晶型现象首次得到阐明，由此产生的晶型专利对于虎杖苷制剂的知识产权保护尤为重要；虎杖苷特殊的HPLC色谱行为、特殊的长溶程现象以及特殊的红外光谱都是在虎杖苷创新药物研制过程首次得到系统阐述。
对新药创制而言，虎杖苷制剂的研制价值集中体现在虎杖苷特殊的药理活性，以及与此相关的潜在临床应用价值：
其一，独特的微血管脉动血流机制。通常，脉动血流仅见于大血管而罕见于微血管。微血管障碍时，虎杖苷使脉动血流出现于微血管，对堵塞微血管的血细胞产生了"荡涤"作用，促使微血管开放。这种独特的作用机制首见于虎杖苷，现已受到国际血液流变学领域的高度关注。与有限补充血容量与适当恢复心功能的休克治疗新理念相一致，虎杖苷中等强度的强心作用与上述脉动血流机制相结合可能对现有的休克治疗方法产生深刻的影响。
其二，独特的血流分配机制。扩张血管是大多数心脑缺血管治疗药的共有特征。常规扩血管要对正常血管的作用远对缺血血管的作用，由此产生的结果是，给药后，正常血管的血流增加，缺血血管受益较少；有时，在正常血管的分流作用下，缺血血管血流反而降低，这就是让医学专家们十分头疼的"盗血现象"。最新"模片钳"技术研究表明，虎杖苷对血管的影响取决于血管基础状态，对正常血管，虎杖苷可维持其紧张状态，对于缺血缺氧血管则具有很强的舒张作用，其结果是，促进血液向缺血区分流。这种特殊的作用机制对于缺血性疾病的治疗意义十分重大。
其三、独特的微血管开放作用。急性栓塞性心脑缺血疾病，临床一般首选溶栓治疗，以疏通栓塞的血管。然而，临床发现，溶栓治疗后，一般总会残留程度不同的微血管栓塞。这与急性期后的迟发性组织病变关系密切。对于这种残留的微血管栓塞，临床尚无有效治疗手段。开放闭塞的微血管，是虎杖苷的特点所在，因此，虎杖苷有可能为栓塞性心脑缺血疾病缓解期治疗的最有效的手段。
虎杖苷的药效研究中，我们可以清楚地认识虎杖苷的药效特点和应用价值。古人云，救人一命胜造七级浮屠。当虎杖苷应用于临床时，我们相信，它能够筑起人们心中的那一座座"浮屠"。
换个角度看，心脑血管药物占据着巨大的市场份额，面对这一市场，虎杖苷的潜在价值可以说不言而喻。

快马加鞭未下鞍

虎杖苷获得临床批件是对技术中心、对研发人员的最好鼓励。"快马加鞭未下鞍"，这里不止想诉说 "惊回首，离天三尺三"的那种跨越后的惊心动魄，更重要的是想表达，马不卸鞍，我们已然再踏征程--
虎杖苷是技术中心新药创制的第一个；
如今，经过几年的"培育"之后，技术中心第二创新药物品种TA-GAG即将正式登台，这是适应症指征更强的品种，作为血管再狭窄治疗药，全球还没有一种公认有效的同类药物；
技术中心第三个创新药物品种，全新结构类型的选择性PPAR受体抑制剂已经崭露苗头，作为代谢综合症治疗药，此药将直指高血糖性高血脂症以及高血糖性血管病变……
所有这些创新药物品种，都将集鲜明的技术特色与巨大的市场潜力于一身。
回首“虎杖苷注射液”的研制历程，我们想说，企业的胸怀、决策者的胆识、研发团队的汗水和智慧、企业各部门的鼎力支持是决定新药创制成败的决定因素。
作为海王人，我们自信，我们自豪，因为海王创新药物大旗已然高高举起；作为海王人，我们庆幸，我们骄傲，因为海王以其博大胸怀为我们携手展示海王的创造力提供了最好的舞台。[@more@]

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